Цель Palamedes - очистить экран, который, строка за строкой, заполняется кубиками. Игроки управляют маленьким человечком, который перемещается в нижней части экрана только влево или вправо. Количество игральных костей, которые держит человек, можно изменить с помощью кнопки B, нажатие кнопки A приведет к броску костей вверх. Если кубик попадает в другой с совпадающим номером, то они исчезают из игровой зоны и добавляются в столбец в нижней части экрана. Нажатие вниз после выравнивания как минимум трех кубиков с одинаковым или последовательным числом в нижнем ряду уничтожит до пяти линий одновременно.

Существует три режима игры: стандартный режим одиночной игры, при котором игрок должен уничтожить определенное количество линий, чтобы перейти к следующему этапу; режим турнира, в котором игрок должен сражаться с несколькими противниками, управляемыми ЦП, и режимом для двух игроков.